スペインにとって、アメリカの植民地化は生易しいものではなかった。コロンブスが最初に建設し、イサベルと名付けた島の町は、完全な失敗に終わる。その後、コロンブスは資金が底をつき、国王が後を引き継いだ。初めて成功した植民地はサントドミンゴで１５０２年にニコラス・デ・オバンドが３０隻の船に少なくとも２５００人を乗せて上陸したのが端緒である。

ひとたび上陸拠点または港が確保されると、最初の一手としてアデランタードと呼ばれる役人が歩数で測りながら道路網の位置を決める。砦を別として、最初に建設される建物は、教会だった。聖職者、とりわけドミニコ会とフランシスコ会の托鉢修行士が植民地建設の中で大きな役割を果たし、早くも１５１２年には新世界初の司教区が設置される。その９年前、国王は、セビーリャに通商院を設立して大西洋にまたがる全事業の中心拠点として、かなりの国家資産を投入した。

１５２０年には少なくとも一万人のスペイン語を話すヨーロッパ人がカリブ海のイスパニオラ島に住み、食糧が本格的に栽培され、ヨーロッパとの貿易もはっきりした形式でできあがっていった。その前年、エルナン・コルテスは、メキシコの古代文明を襲撃してアメリカ本土へ侵入している。侵略の速度はすさまじく、人類史上最速とも云われた。

ヨーロッパの来襲は、アメリカ大陸の人口構成、動植物、そして経済に甚大な変化をもたらした。ちょうどヨーロッパ人が黄熱病に弱かった様に、先住民のインディオはヨーロッパ人が持ちこんだ天然痘の感染力になす術もなく倒れる。ヨーロッパ人は、世代を重ねる間に対処の仕方を学んでいたが、天然痘の感染力は、並外れて強いことには変らず、インディオにとっては命にかかわる病だった。

ヨーロッパ人が到着する前のアメリカ大陸にどれだけの人口があったか、確かなところはわからないが、現在のメキシコ国境以北ではインディオは疎らに部族単位で居住し、多くはまだ狩猟採集の段階にあって部族間の争いを繰り返していた。中には狩猟に加えてトウモロコシを栽培し、１年の内の一定期間を村に定住する部族もいたが、それをあわせても１００万人位だったという。